Po przegranej bitwie z Turkami  pod Mohaczem (1526), Miszkolc trafił pod rządy dwuwładzy. Wzrosła rola miasta, bo stało się sceną wydarzeń o krajowym znaczeniu. Wysłannicy 13 komitatów opowiadających się po stronie króla Ferdynanda (1526-1564) w 1526 roku, a potem w 1541 roku (częściowo) zwołali sejm w kościele wybudowanym na górze Avas.

Walki pociągnęły za sobą wiele ofiar. Zniszczone zostało opactwo w Tapolcy, w którym spoczywały szczątki rodu założycieli Miszkolca i razem z nim dzieła sztuki, najwcześniejsze dokumenty historii miasta: dokumenty, nadania, przechowywane dotąd dokumenty rodu Miskóc. Dlatego też Miszkolc jest jednym z tych miast węgierskich, które nie świętuje, nie może świętować rocznic założenia miasta.

Najazd żołnierzy tureckich w XVI wieku jeszcze nie był taki znaczny, ale paszy Mohameda w 1544 roku poczynił nizliczone szkody burząc i paląc miasto. Miejskich radców, zamożnych mieszczan uprowadzili, a zwierzęta rozpędzili. Spalił się kościół na Avas, kaplice, budynki publiczne i liczne domy mieszkalne.

Miszkolc podniósł się z pożogi, a mieszkańcy w tym samym czasie stali się wyznawcami reformacji. W 1569 roku kościół na Avas został odbudowany zgodnie z nową religią. Od końca XVI wieku Miszkolc przez 90 lat był pod protektoratem tureckim z ośrodkiem w Egerze. Miasto leżało w cieniu węgierskich zamków obronnych w linii Ónod – Diósgyőr – Szendrő, na skraju obszarów objętych okupacją turecką. Rabusie często napadali na prowincji i rada miejska to cesarskich, to tureckich żołnierzy przekupywała datkami pieniężnymi, karmiła, poiła, aby tylko uchronić miasto od zajęcia. Przez dwa, trzy pokolenia trzeba było nauczyć się współżycia z Turkami, a szczególnie z ich wyrafinowanym systemem podatkowym. Przykładem efektów tego jest to, że miasto dostało „list żelazny” od sułtana. Pod okupacją liczba ludności miasta wzrosła do 5000 osób. Stało się powszechne, że mieszkańcy okolic – szukając schronienia przed rabusiami  - przeprowadzali się do miasta. Z wina nie trzeba było płacić Turkom dziesięciny, bo religia muzułmańska zabrania picia wina. Dlatego mogła też rozkwitać kultura winna. Zbierano winogrona na 17 wzgórzach dookoła Miszkolca i na  zboczach Avas, Bábonyibérc, Kőporos w pięciuset piwnicach przechowywano okoliczne wina.

Tygodniowe jarmarki oraz targi o krajowym zasięgu stworzyły ośrodek gospodarczy i handlowy. Pod koniec XVII wieku miasto otrzymało prawo organizowania czterech targów krajowych.